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INSTITUTO DE FISIOPATOLOGÍA Y BIOQUÍMICA CLÍNICA

07/12/2023

«TDP1 remueve complejos de clivaje de Topoisomerasa IIα inducidos por Etopósido y promueve el recorte de extremos de ADN frente al estrés replicativo generado»

DISERTANTE/S

Bioq. María Camila Gosso.

DIRECTOR/ES

Dr. Marcelo Idelfonso De Campos Nebel, Dr. Martín Abelleyro.

Lugar de trabajo

Instituto de Medicina Experimental (CONICET – Academia Nacional de Medicina).

RESÚMEN DEL SEMINARIO

«TDP1 remueve complejos de clivaje de Topoisomerasa IIα inducidos por Etopósido y promueve el recorte de extremos de ADN frente al estrés replicativo generado».
Disertante: Bioq. María Camila Gosso. Becaria de Doctorado CONICET. 
Lugar de realización de tesis: Instituto de Medicina Experimental (CONICET – Academia Nacional de Medicina).
Director: Dr. Marcelo Idelfonso De Campos Nebel
Codirector: Dr. Martín Abelleyro.

Coordinadores: Dra. Magalí Barchuk y Bioq. Rocío Ayelén Moreira Szokalo

Resumen: Los venenos de topoisomerasa II (Top2) son un grupo de fármacos que incluye a varias antraciclinas, antracenodionas y epipodofilotoxinas como el etopósido (ETO),  droga ampliamente utilizada en el tratamiento de neoplasias malignas, tanto sólidas como hematológicas. La enzima Top2 alivia el estrés torsional que se genera sobre el ADN como consecuencia de los procesos de transcripción, replicación, condensación y segregación cromosómica. Para cumplir con su actividad catalítica, Top2 utiliza un mecanismo que genera rupturas de doble cadena (RDC) temporales como intermediario de reacción. Los venenos de Top2 estabilizan estas RDC, manteniendo covalentemente unido cada uno de los monómeros de la enzima a los extremos 5’ del ADN generados. El complejo estable ADN-Top2-fármaco, denominado complejo de clivaje (ccTop2), representa un obstáculo para los procesos metabólicos del ADN como la replicación, y tiene carácter citotóxico y mutagénico. Se estima que entre el 2-12% de los pacientes que reciben terapias con venenos de Top2 desarrollarán a corto plazo leucemias secundarias al tratamiento, la mayoría presentando translocaciones del gen MLL. Esto demuestra una necesidad implícita de lograr un mayor entendimiento de los mecanismos que mantienen la integridad del genoma, como así también de mejorar las terapias actuales que utilizan a estos agentes. Está demostrado que varias nucleasas e hidrolasas, incluidas MRE11 y TDP1, tienen la capacidad de remover los aductos proteicos de Top2. MRE11 es una enzima con actividad endo y exonucleolítica que participa en el recorte de extremos de ADN necesario para la reparación de las lesiones generadas, durante y luego de la replicación. TDP1 es una tirosil-ADN-fosfodiesterasa especializada en la remoción de aductos proteicos sobre el ADN, en particular de Top1 y Top2. En esta oportunidad, les compartiremos nuestros resultados sobre la relación funcional que existe entre dichas enzimas en la remoción de aductos que involucran a Top2α y en el procesamiento de los extremos del ADN generados.

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